美國(guó)《科學(xué)》雜志公布的2023年度十大科學(xué)突破中，GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)受體激動(dòng)劑的開發(fā)以及2023年發(fā)現(xiàn)的可緩解肥胖相關(guān)健康問(wèn)題的藥物被列為年度突破之首。在這項(xiàng)全球性的年度科學(xué)突破中，中國(guó)創(chuàng)新藥占有一席之地——2023年7月，來(lái)自張江科學(xué)城仁會(huì)生物的貝那魯肽注射液(菲塑美?)獲批，宣告減重藥物進(jìn)入國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新時(shí)代。而這已經(jīng)是仁會(huì)生物第二次填補(bǔ)領(lǐng)域空白。回望企業(yè)成長(zhǎng)，創(chuàng)新基因已經(jīng)深深鐫刻在仁會(huì)生物成長(zhǎng)的每一步腳印里。

　　關(guān)關(guān)“卡脖”關(guān)關(guān)過(guò)

　　GLP-1，是一種主要在腸道中產(chǎn)生的激素。上個(gè)世紀(jì)80年代，科學(xué)家通過(guò)動(dòng)物器官和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)它能夠刺激胰島素大量分泌。進(jìn)一步的科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，外源性的GLP-1能夠降低2型糖尿病患者的血糖。近年，開發(fā)GLP-1類藥物已成為全球藥企的一大熱點(diǎn)。

　　上世紀(jì)九十年代，上海華誼(集團(tuán))公司計(jì)劃投資創(chuàng)新生物藥，做重大疾病領(lǐng)域的新藥創(chuàng)制。1999年，原中國(guó)科學(xué)院生物工程中心副主任孫玉琨教授擔(dān)任首席科學(xué)家，華誼(集團(tuán))公司總工程師伍登熙教授擔(dān)任董事長(zhǎng)、總經(jīng)理，仁會(huì)生物前身即華誼生物成立。

　　當(dāng)時(shí)，中國(guó)的糖尿病發(fā)病率陡增，國(guó)內(nèi)尚無(wú)一款自主開發(fā)的治療藥物。作為新中國(guó)自己培養(yǎng)起來(lái)的第一代科學(xué)家，孫玉琨教授、伍登熙教授希望通過(guò)自身努力，開發(fā)出一款安全有效的糖尿病治療新藥，造福我國(guó)糖尿病患者。在他們的帶領(lǐng)下，仁會(huì)生物一誕生便躋身全球最早開啟GLP-1類藥物研發(fā)的梯隊(duì)。

　　確定GLP-1作為開發(fā)靶點(diǎn)后，公司設(shè)計(jì)合成了上百個(gè)不同氨基酸序列的肽鏈，這其中就包含貝那魯肽——與人體氨基酸序列完全一致的GLP-1,未經(jīng)任何改構(gòu)。經(jīng)過(guò)初步的篩選，大部分肽鏈都有生物活性，該怎么選擇?

　　研發(fā)團(tuán)隊(duì)分析：從生物學(xué)上看，沒(méi)有抗原就沒(méi)有抗體，與天然結(jié)構(gòu)完全一致的藥物，抗體產(chǎn)生的幾率很小。而糖尿病病程長(zhǎng)，藥物使用可能伴隨患者終生，完全按照人源序列進(jìn)行設(shè)計(jì)，可以避免中和抗體產(chǎn)生，同時(shí)也能避免藥物蓄積，在很大程度上可以帶來(lái)更好的安全性。因此，公司傾向開發(fā)全人源GLP-1。

　　“上帝比人聰明，那些能夠模擬人的正常狀態(tài)的藥，一定是最好的藥?！北藭r(shí)，恰逢國(guó)際藥理學(xué)聯(lián)合會(huì)Paul M. Vanhoutte教授來(lái)華交流，他的觀點(diǎn)和仁會(huì)生物本土科學(xué)家團(tuán)隊(duì)不謀而合。這也更加堅(jiān)定了公司開發(fā)全人源GLP-1的信心。

　　仁會(huì)生物現(xiàn)任總經(jīng)理左亞軍回憶，那時(shí)國(guó)內(nèi)幾乎沒(méi)有藥企在做原創(chuàng)藥，生物新藥更是鳳毛麟角，創(chuàng)新上的每一小步前進(jìn)，都是奮力一躍。比如在藥理研究中，當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)甚至沒(méi)有降糖效果的評(píng)價(jià)方法。為此，左亞軍團(tuán)隊(duì)不得不自研高血糖動(dòng)物模型;而為評(píng)價(jià)藥物代謝，他們還從零起步，與國(guó)內(nèi)專家合作推出相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

　　更嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)接踵而至，如何保證疏水性強(qiáng)的活性成分在水針制劑的狀態(tài)下保持長(zhǎng)期穩(wěn)定性?“當(dāng)時(shí)，國(guó)內(nèi)并沒(méi)有企業(yè)做過(guò)類似的嘗試。我們研究團(tuán)隊(duì)先后篩選了800多個(gè)配方，分析了1萬(wàn)多個(gè)樣品后，才解決了蛋白藥物在液體狀態(tài)下及多劑量使用情況下難以長(zhǎng)期穩(wěn)定保存的技術(shù)難題?！弊髞嗆娬f(shuō)。

　　2016年年底，在歷經(jīng)十七年的“零起點(diǎn)”研發(fā)，研發(fā)投入超十億元之后，貝那魯肽獲批上市，成為全球首個(gè)且唯一的氨基酸序列與人源完全一致的GLP-1類藥物。GLP-1類藥物“無(wú)人區(qū)”在上海被突破!

　　同時(shí)，它也以國(guó)家1類新藥的身份，一舉實(shí)現(xiàn)了中國(guó)糖尿病領(lǐng)域創(chuàng)新藥(除中藥外)的“零”突破，打破了國(guó)外大型藥企對(duì)GLP-1領(lǐng)域內(nèi)新藥的壟斷，讓國(guó)內(nèi)的患者用上了糖尿病治療領(lǐng)域的首個(gè)“國(guó)貨之光”。

　　全人源GLP-1開啟安全減重之路

　　正當(dāng)仁會(huì)生物科學(xué)家穩(wěn)坐“冷板凳”，埋頭研究貝那魯肽的時(shí)候，一個(gè)美麗的“意外”也在悄然萌芽。“我們一開始并未特別留意貝那魯肽的‘減重’數(shù)據(jù)，直到貝那魯肽作為降糖藥物上市之后，其減重的口碑開始在醫(yī)生群體中傳開來(lái)。”

　　彼時(shí)，減重對(duì)于生物制藥行業(yè)而言，尚不屬于入流的適應(yīng)癥。左亞軍提到，我國(guó)真正意義上的創(chuàng)新藥企鳳毛麟角，而且目光幾乎都集中在腫瘤、自身免疫疾病等重大疾病適應(yīng)癥上，“肥胖”在人們的眼里不算疾病。

　　根據(jù)《柳葉刀》數(shù)據(jù)，中國(guó)的肥胖人口位居世界首位，擁有4320萬(wàn)肥胖男性和4640萬(wàn)肥胖女性，分別占全球的16.3%和12.4%。與之相對(duì)應(yīng)的是，我國(guó)減肥藥市場(chǎng)幾乎空白?！拔覀儾荒軟](méi)有一款中國(guó)原創(chuàng)的減肥新藥。”左亞軍團(tuán)隊(duì)心中有了新牽掛。2018年中旬，他們?cè)俅侮J入“無(wú)人區(qū)”，貝那魯肽國(guó)內(nèi)減重適應(yīng)癥項(xiàng)目正式啟動(dòng)。

　　“人身體里的激素分泌是脈沖式的，比如吃飯的時(shí)候血糖比較高，不吃飯的時(shí)候就比較低，很多人擔(dān)心GLP-1打到身體里如果無(wú)法和人的正常生理活動(dòng)完全吻合，可能會(huì)帶來(lái)身體機(jī)能的紊亂，從這個(gè)角度，與人的正常生理活動(dòng)基本吻合的貝那魯肽，安全性完全經(jīng)得起考驗(yàn)?！?/p>

　　2023年7月25日，貝那魯肽注射液(菲塑美?)超重/肥胖適應(yīng)癥上市許可申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)，用于成年人的體重管理。這意味著貝那魯肽成為國(guó)內(nèi)減重領(lǐng)域首款原創(chuàng)新藥，也是繼諾和諾德研發(fā)的利拉魯肽、司美格魯肽之后，全球范圍內(nèi)第三款獲批的GLP-1類減重新藥，為超重肥胖患者帶來(lái)全新的治療選擇。

　　而且，停藥反彈的減肥難題，也被貝那魯肽大大降低。“我們的反彈率僅約為0.78%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于全球已上市的其他GLP-1減肥藥物?！弊髞嗆娮院赖卣f(shuō)。

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